甲氨蝶呤_抗代谢类药_细胞毒类抗肿瘤药_抗肿瘤药物

黑框警告

本品用于非肿瘤疾病的治疗时，常规用法为每周1次。患者须严格按照医生处方使用本品，不可自行改变用法用量。用法用量错误可能导致严重不良反应甚至危及生命。

其他名称

氨甲蝶呤、氨克生、川桑、美索生、MTX

英文名称

Methotrexate

基本药物

基药（片剂：2.5mg；注射用无菌粉末：5mg、100mg）

医保类别

医保(甲)

医保备注

2023版，限口服常释剂型和注射剂

处方或非处方药

处方药

妊娠期用药方式

口服给药、肠道外给药

孕妇用药安全分级

性状

为橙黄色结晶性粉末，几乎不溶于水，溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液。

贮存条件

密封，避光保存。

适应证

适用于各类型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤，特别是非霍奇金恶性淋巴癌和蕈样肉芽肿、头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、支气管肺癌、多发性骨髓瘤和各种软组织肉瘤，高剂量用于骨肉瘤。鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经系统侵犯。本品对银屑病也有一定疗效。本品经剂量调整后为免疫抑制药，主要用于以下适应证：
1.类风湿性关节炎；
2.银屑病关节炎；
3.脊柱关节病的周围关节炎；
4.多肌炎及皮肌炎；
5.用于治疗系统性红斑狼疮【美国FDA未批准；中华医学会风湿学分会《临床诊疗指南·风湿病分册》；中华医学会风湿学分会《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》；广东省药学会《风湿免疫疾病（系统性红斑狼疮）超药品说明书用药专家共识》】。
6.用于治疗成人异位妊娠【美国FDA未批准；中华医学会妇产科分会《临床诊疗指南·妇产科学分册》】。

药理作用

　　⑴药效学：由于四氢叶酸是体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用较弱。本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
　　⑵药动学：用量按体表面积小于30mg/m²时，口服吸收良好，1～5小时血药浓度达最高峰；肌内注射后达峰时间为0.5～1小时。血浆蛋白结合率约为50％。本品透过血脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经由肾（约40％～90％）排泄，大多以原形药排出体外；≤10％通过胆汁排泄。ｔ_1/2α为1小时；ｔ_1/2β为二室型；初期为2～3小时；终末期为8～10小时。小量甲氨蝶呤及其代谢物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，有时可长达数月。在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显延迟；清除率个体差异极大，老年患者更甚。

不良反应

⑴胃肠道反应包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血、食欲减退常见，偶见伪膜性或出血性肠炎等。
⑵肝功能损害包括黄疸、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚或肝硬化。
⑶大剂量应用时，由于本品和其代谢物沉积在肾小管而致高尿酸血症性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症。
⑷长期应用可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。
⑸骨髓抑制主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制，甚或贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血。
⑹脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹。可能发生光敏性反应，出现类似严重晒伤的丘疹样、水疱样皮疹，部分患者还可能发生肿胀。极少数情况下，光敏性反应的继发感染可导致死亡。
⑺在白细胞低下时可并发感染。
⑻鞘内注射后可能出现视力模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。
⑼本品的致突变性、致畸形和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险。
⑽对生殖功能的影响，虽然也较烷化剂类抗癌药为小，但确可导致闭经和精子减少或缺乏，尤以长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性。
⑾欧洲药品管理局（EMA）警示可能增加进行性多灶性脑白质病(PML)的风险，特别是与其他免疫抑制药物联合使用时。PML是的一种罕见的、非常严重的脑部感染,可导致死亡，对于处于免疫抑制状态的患者，当其出现新的神经系统症状或神经系统症状发生恶化时，在鉴别诊断中应考虑PML的可能。

肝损伤

⑴肝毒性： 目前已证实甲氨喋呤可导致血清转氨酶水平上升，而长期的甲氨喋呤治疗则会引发脂肪肝、肝纤维化、甚至是肝硬化。尽管存在大量有关甲氨喋呤的文献，但在不同剂量、给药方案和治疗周期的情况下，产生肝功能异常和肝活检异常的几率存在较大差异。采用高剂量甲氨喋呤静脉注射时，血清ALT水平可在12至48小时内升至正常上限值(ULN)的10至20倍，但将很快跌至正常水平，极少数病例出现黄疸或肝损伤症状。在长期治疗中使用低至中等剂量的甲氨喋呤，15至50%的患者出现血清ALT或AST水平上升，但通常较为轻微且具有自限性。大约5%的患者的酶含量超出正常值的两倍，在停药或调整剂量后迅速恢复正常水平，但即使继续以相同剂量治疗，酶异常仍可消失。病例报告的在甲氨喋呤治疗中出现血清ALT上升的几率差异较大，可能是由于测量频率（每月对比每3、6或12个月）的差异导致，还可能取决于血样采集的时间（每周一次的剂量服用之前或之后）。最终，在治疗中，配合使用甲氨喋呤和叶酸被证明能够减少血清酶含量上升的频率，目前已较为常用。长期的甲氨喋呤治疗可引发脂肪肝和肝纤维化，并在极少情况下会引起门静脉高压症和肝硬化。通常肝硬化的症状会伴随其他症状的出现，肝功能检验结果一般较为正常，或出现少许短暂性水平上升。对于相隔1至2年进行定期肝活检的患者或甲氨喋呤的累积使用剂量达到1g至10 g的患者，定期检查表明约30%的患者患有轻至中度组织异常（肥胖、细胞动荡、轻度炎症、核异型），而2-20%的患者患有某种程度的肝纤维化。目前已有病例报告显示长期甲氨喋呤治疗可引起肝硬化，但在前瞻性病例中，即使进行定期组织检查也极少出现肝硬化症状。在长期甲氨喋呤治疗中出现肝纤维化症状的患者，通常具有患上脂肪肝的其他风险因素，包括过量饮酒、肥胖、糖尿病以及同时服用其他潜在肝毒性药物。每日高剂量使用甲氨喋呤治疗容易引发肝纤维化，在治疗5至10年后患有肝硬化的几率超过20%。在最近的甲氨喋呤治疗方案中（每周服用一次5-15 mg的甲氨喋呤并采用叶酸辅助治疗），即使长期使用，也极少出现肝纤维化和临床症状明显的肝病。甲氨喋呤引起的肝纤维化和肝硬化通常在治疗2至10年后出现，并伴有腹水、静脉曲张出血或肝脾肿大。部分患者出现门静脉高压症的症状和体征，但仅患有中度肝纤维化，这表明甲氨喋呤可能导致结节状增生。对于患有门静脉高压症和肝硬化的患者，其血清转氨酶水平或碱性磷酸酶水平通常不变或出现轻微上升，因此，监测血清酶水平变化对肝纤维化发病的预测效果不佳。肝纤维化的非侵入性标记物，例如系列血小板计数、血清III型前胶原氨基末端肽(PIIIP)、血清胆汁酸、肝脏超声、先进成像技术和暂时性弹性成像，可在长期甲氨喋呤治疗患者的肝纤维化筛查中起更有效的作用，但尚未如预期般对这些方法的可靠性和准确性进行证明。因甲氨喋呤治疗而患有肝硬化的患者通常不具有临床症状，即使重新开始低剂量治疗，病情也无进一步恶化趋势。极少数病例报告患有疑似甲氨蝶呤诱发的肝硬化的患者出现肝细胞性肝癌。对于患有类风湿性关节炎或牛皮癣的HBsAg携带者，在开始甲氨喋呤治疗前未携带HBeAg，血清ALT水平正常且无可检测出的或低水平的HBVDNA，则低剂量的甲氨喋呤长期治疗极少数情况下会使其乙型肝炎复发。甲氨喋呤产生的肝炎复发率目前尚不明确，但可能较低。肝炎复发通常出现在甲氨喋呤的多年治疗后，大多数的已发布病例还采用了皮质类固醇治疗。临床症状主要表现为疲劳、恶心和黄疸的起病隐袭，同时伴有血清ALT水平的显著上升，在某些情况下还会出现恶化的严重肝损伤和肝功能衰竭。有病例显示，不具有乙肝表面抗原（逆向血清转化）的乙型肝炎病毒抗体携带者在进行甲氨喋呤和强的松治疗后出现肝炎再复发。相关文献中的乙型肝炎复发病例，大多数都导致患者死亡或需进行紧急肝脏移植，但也许这是重症病例发表偏倚的反映。这些病例的结果建议患者在开始长期甲氨喋呤治疗前进行常规HBsAg筛查，并在服用甲氨喋呤后使用抗病毒药剂或对HBV DNA水平上升进行详细检测以预防肝炎再复发。然而，目前尚不明确单独使用甲氨喋呤或与强的松配合使用是否会导致乙型肝炎复发。
⑵损伤机制： 甲氨喋呤的肝损伤机制被视为药物的直接毒性所致，它抑制了肝脏中的RNA和DNA的合成并使细胞停止生长。甲氨喋呤治疗能够增加肝星状细胞数量，但目前尚不明确其诱发肝纤维化的机制。在低剂量的甲氨喋呤治疗中，配合使用叶酸能够减少血清酶含量上升的几率。

肾损伤

可能导致肾损伤。

禁忌症

妊娠妇女禁用。

注意事项

⑴用药期间应终止哺乳。
⑵作为免疫抑制剂：①本品每周只服用一次（一天内可以分次）或每周注射1次。②本品治疗各种关节炎的起效期为6～8周，故评价本药的疗效必须在8周后。对口服吸收不良的可改用肌注或静注。③本药控制关节炎症状，尤其是类风湿性关节炎的效果明显，但阻止其骨破坏的作用尚待定。
⑶使用本品可能发生进行性多灶性白质脑病（PML）。给药期间及给药后均应密切监测患者。如出现意识障碍、认知障碍、麻痹症状（偏瘫或四肢瘫痪）、言语困难或失语等症状，应通过磁共振成像（MRI）进行影像学诊断并开展脑脊液检查，停止给药并采取适当的措施。

药物相互作用

⑴乙醇和其他对肝脏有损害的药物，如与本品同用，可增加对肝脏的毒性。
⑵由于用本品后可引起血液中尿酸水平增高，在痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌醇等药物剂量。
⑶本品可增加抗凝血作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，因此与其他抗凝药同用时宜谨慎。
⑷本品与保泰松和磺胺类药物同用时，应与蛋白结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。
⑸口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素则可减少其吸收。
⑹本品与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增加，因此应酌情减少用量。
⑺氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物均由抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用。
⑻本品与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。同样本品如与左旋门冬酰胺酶同用也可导致减效，如用后者10日后或于本品用药后24小时内给予左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。
⑼丙磺舒能减少肾小管的转运功能，因此本品与丙磺舒合用时应仔细监测。

用药交代

⑴本品可导致困倦或其他症状(如视物模糊、精神不集中、眩晕、恶心)，服用期间不要操作机器、高空作业或驾驶，同时禁止饮酒。
⑵甲氨蝶呤片如果用于非肿瘤治疗时常规用法是每周1次，切忌一日1次。
⑶大量饮水。
⑷用药期间应避免强烈日晒（尤其是上午11点到下午3点之间）或接触紫外线（如使用日光浴床或晒黑设备）。接触阳光时使用高防护系数的防晒产品。阳光下戴帽子，穿能够遮住胳膊和腿的衣服。
⑸用药期间如果发现肌肉无力，视力障碍，思维、记忆和方向感发生变化导致意识混乱和性格改变等新的神经系统症状或神经系统症状发生恶化时,请立即与您的医生或药师取得联系。

给药说明

⑴有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨蝶呤疗法；未准备好解救药四氢叶酸钙（CF）、为充分进行液体补充和碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨蝶呤疗法。
⑵大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重不良反应，须经住院并有可能随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时间不宜超过6小时，太慢易增加肾毒性。

用法用量

　　⑴口服：①成人一次10～15mg，一周1～2次；蕈样肉芽肿患者可一日口服2.5～5mg，连服数周甚或数月。②小儿一日按体重0.1～0.2mg/kg，一日1次。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一般按体表面积15～20mg/m²，一周1次，连用4周。
　　⑵肌内或静脉注射：①成人一次15～50mg，一周1～2次。②小儿按体表面积20～30mg/m²，一周1次。③甲氨蝶呤大剂量疗法：一次1～5g/m²，溶于氯化钠或葡萄糖注射液中于4～6小时滴完。自用药前1日开始至用药后1～2日每天补液3000ml，并用碳酸氢钠碱化尿液，每日尿量应不少于2000ml。开始用药后24小时起没3小时肌内注射亚叶酸钙9～12mg，连用3～6次或直至甲氨蝶呤血药浓度降至5×10-8mol/L以下。
　　⑶鞘内注射：一次10～15mg，每3～7日1次，注射速度宜缓慢，注入溶液不能超过抽出脑脊液量。
　　⑷腔内注射：一次30～40mg，一周1次，抽出胸腔积液量少于500ml时酌减。
　　⑸联合化疗：CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶），主要用于乳腺癌；CMC[环己亚硝脲（洛莫司汀）、甲氨蝶呤、环磷酰胺]，主要用于支气管肺癌；COMP（环磷酰胺、长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松）以及CAMP（环磷酰胺、多柔比星、甲氨蝶呤和泼尼松或丙卡巴肼），主要用于恶性淋巴瘤等。
　　⑹经剂量调整后作为免疫抑制剂的用法：①成人口服，开始量一次7.5mg，维持量7.5～20mg，一周1次。肌内注射一次10mg，一周1次。静脉注射一次10～15mg，每周1次。鞘内注射一次10mg，一周1次，注射速度宜慢，注入流量不能超过抽出的脑脊液流量。②小儿口服：10mg/m²，一周1次。
　　⑺异位妊娠。可采用全身和局部给药，全身用药的常用剂量为按体重一次0.4mg/kg，每日1次，肌注，5日为一疗程，若单次剂量肌注常用1mg/kg或50mg/m2。局部用药可采用B超声引导下或腹腔镜直视下穿刺输卵管的妊娠囊，吸出部分囊液后注入甲氨蝶呤20mg，若β～HCG一周后无下降可再注射或改行手术治疗。

剂型规格

片剂	2.5mg^基药	哪儿有
冻干粉针	2.5mg 5mg^基药 100mg^基药	哪儿有
冻干粉针	1.0g	哪儿有
注射液	50mg 2ml 500mg 20ml 1000mg 10ml	哪儿有
注射液	7.5mg 0.15ml 10mg 0.2ml 12.5mg 0.25ml	哪儿有
注射液	15mg 0.3ml 17.5mg 0.35ml 20mg 0.4ml	哪儿有
注射液	22.5mg 0.45ml 25mg 0.5ml	哪儿有