内容提要

　　加拿大警示卡马西平和奥卡西平口服混悬液新生儿和低龄儿童丙二醇毒性风险

　　国家药品不良反应监测中心

加拿大警示卡马西平和奥卡西平口服混悬液新生儿和低龄儿童丙二醇毒性风险

　　卡马西平和奥卡西平均为处方抗癫痫药，加拿大卫生部批准其用于治疗6岁及以上人群的某些类型癫痫。卡马西平还获批用于其他适应证。虽然卡马西平和奥卡西平口服混悬液均未获批用于6岁以下儿童，但临床上存在超说明书用于新生儿和低龄儿童治疗某些癫痫发作的情况。这种超说明书使用可能增加毒性风险，因为两种产品均含有辅料丙二醇，其含量可能超过相应年龄人群推荐的安全阈值。  

　　丙二醇是药品中常用的辅料，可用于提高活性成分的溶解度及保持液体制剂的稳定性。口服给药后，丙二醇可被迅速完全吸收。虽然年龄较大的儿童和成人通常能够较好地耐受丙二醇，但由于新生儿和低龄儿童的肝、肾功能尚未发育成熟，其代谢和清除丙二醇的能力较弱，可能导致丙二醇在体内蓄积。新生儿的上述代谢和清除能力受限情况更为明显。  

　　目前，卡马西平口服混悬液（100mg/5mL）有原研药和仿制药两种产品，奥卡西平口服混悬液（60mg/mL）仅有一种原研药产品。卡马西平口服混悬液中丙二醇的浓度为25.0-51.2mg/mL，奥卡西平口服混悬液中丙二醇的浓度为25mg/mL。胎龄足月且出生未满4周的新生儿，以及矫正胎龄不足44周的早产儿，当丙二醇暴露量超过1mg/kg/日时，发生丙二醇蓄积及毒性风险增加，而这两种口服混悬液按新生儿常规每日剂量给药时，丙二醇暴露量均可能超过上述阈值。对于1个月至5岁的儿童，丙二醇累积暴露量达到或超过50mg/kg/日时，发生丙二醇蓄积及毒性风险增加。  

　　使用其他含有丙二醇的药物且丙二醇暴露量超过每日暴露阈值，也可能导致毒性反应。同时使用多种单个产品中丙二醇含量较低的药物，也可能导致具有临床意义的累积暴露。此外，同时暴露于其他经乙醇脱氢酶代谢的物质（如乙醇），可能因其与丙二醇竞争相同的代谢途径、降低丙二醇的清除率，从而进一步增加丙二醇蓄积的风险。  

　　丙二醇蓄积可导致严重不良反应，包括但不限于代谢性酸中毒、急性肾损伤（包括急性肾小管坏死）和肝功能障碍。  

　　安全性提示

　　* 卡马西平或奥卡西平口服混悬液中的丙二醇可在新生儿和低龄儿童体内蓄积至有害水平。由于上述人群的代谢途径尚未发育成熟，其清除该辅料的能力有限。

　　* 医务人员应避免以下人群使用含丙二醇的卡马西平或奥卡西平口服混悬液：

　　新生儿：胎龄足月且出生未满4周的新生儿，以及矫正胎龄不足44周的早产儿；

　　低龄儿童：1个月至5岁儿童，当丙二醇暴露量超过50mg/kg/日时。

　　* 仅在无合适替代治疗方案且预期临床获益超过潜在风险的情况下，方可使用上述药物。

　　* 对于必须使用上述产品的新生儿和低龄儿童，应由医务人员进行密切监测。监测内容应包括渗透压和/或阴离子间隙，以便及时发现丙二醇相关毒性的早期表现。

　　* 以下情况可能增加丙二醇蓄积及毒性风险：

　　使用其他含丙二醇的药物（包括口服、注射以及部分外用制剂）超过每日暴露阈值；

　　同时使用多种丙二醇含量较低的药物，导致丙二醇累积暴露；

　　暴露于经乙醇脱氢酶代谢的物质（如乙醇），其与丙二醇竞争清除途径。

　　* 对于新生儿或低龄儿童使用的任何药物，医务人员应查阅加拿大产品专论，确认其非活性成分中是否含有丙二醇。  

　　（加拿大卫生部网站）