伊立替康可直接抑制拓扑异构酶Ⅰ，阻止DNA复制及抑制RNA合成，用于晚期大肠癌，可与氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合应用，单药氟尿嘧啶化疗方案失败者。但有严重的不良反应，包括迟发性腹泻和中性粒细胞减少，为伊立替康的剂量限制性毒性，迟发性腹泻多发生在给药后5天，平均持续4天，严重腹泻可能危及生命，尤其对于合并中性粒细胞减少症的患者更是如此。伊立替康导致的严重迟发性腹泻和中性粒细胞计数减少与葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）的多态性相关。研究最充分和证据最多的生物标记物单核苷酸（SNP）是UGT1A1*6和UGT1A1*28，美国FDA已提示，在应用伊立替康前，应筛查UGT1A1*28（作为亚洲人群伊立替康发生不良反应的标记物），此外，携带UGT1A1*6杂合子者出现严重中性粒细胞减少的风险高出未携带者的1.98倍，而携带突变纯合子UGT1A1*6/*6者则高出4.44倍。

　　伊立替康是一种无药理活性的前药，需在体内经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢物SN-38（活性约为母体药的100倍）。研究结果提示，伊立替康的毒性主要是由其活性代谢产物SN-38引起的。在体内SN-38主要与血浆蛋白结合（血浆蛋白结合率95%）发挥抗肿瘤作用后，活性SN-38通过位于肝脏的UGT1A1的催化作用而转变为无活性的SN-38G（活性为SN-38的1/50 ～ 1/100），后者再通过尿液、胆汁排出 ；同时UGT1A1亦可参与胆红素的糖基化转换，进而产生溶解性更高的结合胆红素。

　　研究发现，UGT1A1基因多态性可引起UGT1A1基因功能缺陷，进而导致未结合胆红素在体内蓄积。与此同时，在结直肠患者中的研究结果显示，同样存在UGT1A1基因多态性，且其表达水平是高度可变的，由此引起不同患者间SN-38糖化反应的速率相差最高达50倍，UGT1A1基因功能缺陷可导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而使患者发生迟发性腹泻、中性粒细胞减少的概率显著增加。研究显示，UGTlAl *28基因位点中，TA6/6野生型最为常见，TA6/7杂合型次之，TA7/7纯合突变型最少 ；UGTlAl *6基因位点中，G/G野生型最为常见，G/A杂合突变型次之，未发现A/A纯合突变型。综合UGT1A1*28、UGT1A1*6两个基因位点，野生型最为常见，单位点变异型次之，双位点变异型最少。TA6/7、TA7/7突变型与TA6/6野生型相比，显著增加Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻及所有中性粒细胞减少的发生率。G/A、A/A突变型与G/G野生型相比，显著增加Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率。单位点变异和双位点变异型（TA6/6且G/A型、TA6/7且G/G型、TA6/6且A/A型、TA7/7且G/G型、TA6/7且G/A型）与野生型（TA6/6且G/G型）相比，显著增加Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻的发生率 ；双位点变异型（TA6/6且A/A型、TA7/7且G/G型、TA6/7且G/A型）与野生型（TA6/6且G/G型）相比，显著增加Ⅲ～Ⅳ度迟发性腹泻的发生率。

　　在伊立替康治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在可导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而使发生腹泻或中性粒细胞减少的概率显著增加。在UGT1A1*1、UGT1A1*28和UGT1A28*28基因型患者中，伊立替康最大耐受剂量（静脉滴注，每隔3周重复1次）分别为850mg、750mg和400mg，提示伊立替康基因型的检测可用于临床预测其相关的严重毒副作用的发生。基于此点，美国FDA要求伊立替康包装上必须注明该药易使UGT1A1*28基因纯合子者产生中性白血球减少症或腹泻，建议临床医师需根据UGT1A1基因型检测结果慎重考虑伊立替康的给药剂量。对拟接受伊立替康单药或联合治疗方案者，需尽可能获取患者UGT1A1基因型检测结果，并根据结果慎重考虑剂量，最大限度地减轻毒性。