长程、大剂量应用PPI，通过抑酸和抑制钙吸收，可使骨折（髋、腕、股骨、脊椎）风险和数量增高，且老年患者发生率更高，并降低骨密度，导致骨折和骨质疏松症，其与剂量、用药时间密切相关。PPI所致骨与关节的风险机制在于：①破坏胃/十二指肠的酸性环境，间接影响钙的吸收，使血钙、血铁降低；②钙长期吸收不足将引起血钙降低，副反馈刺激甲状旁腺素释放，促进破骨细胞所介导的骨质吸收；③破骨细胞与质子泵有关，破骨细胞的活性直接受PPI的影响，PPI可使破骨细胞骨吸收功能降低。

　　一项病例对照研究探索PPI治疗与髋骨骨折的关系，结果发现接受PPI治疗超过1年者髋骨骨折发生率为4.0/1000人年，而未接受PPI治疗患者髋骨骨折发生率为1.8/1000人年，在校正潜在混杂因素之后，接受PPI治疗超过1年的人群中接受PPI治疗与髋骨骨折相关性依旧显著（OR=1.44，95%CI=1.30～1.59）。 研究同时发现PPI剂量和持续时间与髋骨骨折风险存在剂量-效应关系，且女性比男性的剂量-效应关系更加明显。研究发现在接受PPI治疗超过7年的人群中，骨质疏松性骨折的风险有上升趋势，且高于H2受体拮抗药。美国一项研究入组61806例女性受试者（其中3396例服用PPI，10016例服用H2受体拮抗药），随访1005126人年的结果显示：共发生21247例骨折（其中1500例髋关节骨折、4881例前臂或腕部骨折、2315例脊柱骨折），多变量分析结果应用PPI者发生骨折的风险（OR）髋部1.00，前臂或腕部1.26，脊柱1.47，总体风险1.25，而H2受体拮抗药总体骨折风险仅为1.08。