病毒耐药会使抗病毒治疗失败，使病毒学突破、肝脏转氨酶ALT升高及组织学病变恶化，并导致肝脏疾病进展，如肝炎急性发作、肝脏失代偿、肝衰竭和提高发生肝硬化、肝细胞性肝癌（HCC）的风险及导致肝移植失败；发生交叉耐药、多药耐药，给后续抗病毒治疗造成困难。

　　因此，为预防病毒对核苷酸类似物耐药，应做到：①仔细询问抗病毒治疗史，是否应用过核苷酸类似物治疗，如应用过应详细询问药品种类、剂量及疗程、疗效和耐药性；有条件应作耐药突变检测。②避免不必要和不规则的治疗。③初始治疗选用高效、低耐药性的核苷酸类似物，如恩替卡韦、替诺福韦，以快速持续抑制病毒载量至不可测水平，应选择高耐药基因屏障的抗病毒药。④加强耐药性监测，定期每间隔3～6个月进行HBV-DNA定量检测，早期发现病毒学突破；必要时作耐药突变检测。⑤提高患者对疾病的认识和提高患者依从性。⑥早期应答不完全，则应及时换药或加药。⑦避免低耐药基因屏障的核苷酸类似物如拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯的单药序贯治疗。 

　　在患者依从性好的情况下，早期发现病毒学突破时，应及时换用或加用无交叉耐药的抗病毒药进行挽救治疗：①对拉米夫定耐药者，首选换用替诺福韦或加用阿德福韦酯，或换用恩替卡韦（但有恩替卡韦耐药风险）；②阿德福韦酯耐药者，首选换用恩替卡韦（以前没有拉米夫定耐药），或加用拉米夫定或替比夫定，或换用替诺福韦（但存在交叉耐药）；③替比夫定耐药者，首选换用替诺福韦或加用阿德福韦酯，或换用恩替卡韦（但有恩替卡韦耐药风险）；④恩替卡韦耐药者，首选换用替诺福韦，或加用阿德福韦酯。