青霉素与头孢菌素是否会发生交叉过敏取决于两类药物之间是否存在相同或相似的酰胺侧链。头孢菌素类抗生素7位侧链和青霉素6位侧链是两者交叉过敏的基础，两者侧链结构越相似，交叉过敏反应越强；两者侧链结构完全不同，则可能不发生交叉过敏反应。 

　　青霉素与头孢菌素时间有部分过敏交叉关系（发生率为3%～15%），部分对青霉素类药过敏史者，对头孢菌素类也过敏，为无过敏史者的4倍，但对头孢菌素过敏者未必对青霉素过敏，呈现不完全无交叉过敏线。故用青霉素代替头孢菌素进行皮试，不仅假阳性反应多，且结果也不可靠。提示用青霉素皮试代替头孢菌素皮试是不准确的。

　　头孢菌素类以7-ACA为母核，含有7位的R1取代基和3位的R2取代基。R1取代基侧链是主要抗原决定簇，不能形成以7-ACA为核心的头孢噻嗪基，故头孢菌素类之间缺乏共同的抗原决定簇，也就不易发生交叉过敏。所以，使用某种头孢菌素皮试结果代替其他头孢菌素类皮试结果的做法也是不妥的。