当胰岛素日剂量超过2U/kg，应视为胰岛素耐受或胰岛素抵抗，主要指外周组织（骨骼肌、脂肪和肝脏）对胰岛素的敏感性降低，表现为外周组织对葡萄糖的摄取和利用发生障碍。胰岛素抵抗是人体对胰岛素任何生理功能反应受损的现象，包括糖、脂肪、蛋白质代谢，血管内皮细胞功能及基因等功能表达异常，或指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效果下降，人体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。

 发生胰岛素抵抗的因素有：①遗传基因。②细胞内自身信号途径异常。③全身炎症和炎症因子如白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、髓过氧化物酶（MPO）、C反应蛋白（CRP）、抵抗素的影响。④肥胖与脂源性细胞因子异常，尤其是中心性肥胖者（腹胖）脂肪组织分解代谢增强，导致游离脂肪酸（FFA）增多，高FFA血症是肥胖者胰岛素抵抗的中心环节，过多的FFA流入胰岛素敏感细胞并在异位沉积，超过细胞氧化能力，并激活FFA的非氧化途径，FFA被再酯化为甘油三酯（TG），使TG在这些细胞内大量堆积，导致胰岛功能障碍，肌肉糖酵解及有氧氧化功能减低，肝糖产生和输出增加。⑤细胞内在机制（氧化应激、线粒体功能异常、内质网应激）。⑥其他危险因素，如 维生素D缺乏、血管功能异常、不良生活习惯、吸烟等。 

胰岛素抵抗按与受体结合发生抵抗的前、后分为：受体前、受体结合、受体后抵抗。①受体前抵抗，如胰岛素抗体产生、胰岛素结构异常、胰岛素降解加速、应用胰岛素拮抗激素等；②受体结合抵抗，如胰岛素受体向质膜移位、胰岛素受体的再生障碍、跨膜信号传导系统障碍；③受体后抵抗，如作用因子信号转导。