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新型抗凝药:利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯之间的区别及用药交代
2020-10-20 来源:药评中心 作者:师春焕,抗凝专业临床药师

  半个多世纪以来华法林是唯一的口服抗凝药物,新型口服抗凝药(NOACs)的出现,破除了无法摆脱华法林的“魔咒”。称其为“新型”,是相对于“传统”抗凝药华法林而言。

  到目前为止,全球范围内共有4种批准上市的NOACs,包括Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)和直接凝血酶IIa因子抑制剂(达比加群酯)。现在就来全面了解一下四种药物之间的区别。

  1.作用机制

  华法林是多靶点作用的抗凝药物,通过抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X的肝脏合成发挥抗凝作用。


  新型口服抗凝药(NOACs)是单靶点作用的抗凝药,因此抗凝效果更为可控。

  利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班通过抑制凝血因子Xa,发挥抗凝作用。达比加群酯在体内转化为达比加群,通过抑制凝血因子IIa(凝血酶)活性中心发挥抗凝作用。

  2.出血风险

  与华法林相比:

  1)NOACs皆减少颅内出血的风险,且不增加致命性出血风险。

  2)阿哌沙班和艾多沙班与华法林相比,不增加消化道出血风险。

  3)达比加群酯和利伐沙班与华法林相比,均有增加消化道出血的风险。

  3.适应症[1]

  1)与华法林的区别

  房颤(心房颤动)可分为瓣膜性房颤(中、重度二尖瓣狭窄,机械瓣换瓣术后)和非瓣膜性房颤,其中非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。

  瓣膜性房颤推荐选用:华法林钠。

  ——NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究[2],但结果均不理想。

  非瓣膜性房颤推荐选用:NOACs。

  ——NOACs的疗效不劣于华法林钠,颅内出血发生率低于华法林。

  2)NOACs之间的区别

  阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。

  艾多沙班、达比加群酯被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防和深静脉血栓的防治。

  利伐沙班是拥有最多适应症的NOACs,被批准用于非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防、髋膝关节置换术后抗凝,在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。

  4.药效学和药动学参数[1]

  与华法林的区别:

  1)口服后血药浓度较快达到峰值(起效快),半衰期较短(停药后抗凝作用消失较快),有良好的剂量反应关系,常规使用不需要监测和调整剂量。

  ——华法林对已经活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X无作用。凝血因子Ⅱ的半衰期长达60~72小时,因此需2-7日才达到最大药效。

  2)与药物和食物相互作用少。

  3)很少受遗传因素和疾病因素影响,患者服药依从性好等。

  4)沙班类的特异逆转剂Andexanet和达比加群酯的特异性逆转剂依达赛珠单抗(Idarucizumab)均已批准上市。

  ——华法林过量时可静注维生素K。

  5.用法用量[1]

  1)给药频次:

  达比加群、阿哌沙班:2次/天。

  利伐沙班、艾多沙班:1次/天。

  ——给药频次既要考虑消除半衰期,也要考虑药效半衰期。利伐沙班和艾多沙班药效学半衰期比血浆清除半衰期更长,因此治疗剂量1天1次用药仍然可以维持24小时的抗栓效果。

  2)服药时间:

  患者需按医嘱每天固定时间服药。

  3)给药剂量:

  NOACs常规使用不需要调整剂量。特殊情况下,如体重过小,合并用药,年龄过大或者肝肾功能存在问题,可能需要减小少剂量。

  注释:

  a.如果CrCl≤50ml/min,利伐沙班减量为15mg qd.

  b.血清肌酐≥1.5mg;年龄>80岁;体重≤60kg;满足以上任意2项,阿哌沙班减量为2.5mg bid.

  c.体重≤60kg;CrCl≤50ml/mi;合用p-gp抑制剂;满足以上任意1项,艾多沙班减量为30mg qd.

  d.年龄>80岁;CrCl30-49ml/min;出血风险高;同时使用有相互作用的药物(如维拉帕米等),达比加群酯推荐110mg bid。

  6.用药交待

  利伐沙班15mg或20mg剂量服用时,应与食物同服;

  外科手术前请告知医生您正在服用NOACs;

  服用NOACs期间应避免与其他抗凝药或抗血小板药同时服用;

  达比加群酯胶囊需整粒服用,不能掰开服用。达比加群酯可能对食管有损伤,建议服药时须饮用足量水(100ml以上),服药后保持直立或坐位30min以上,餐时或餐后即刻服用。

  服药剂量错误时的调整:

  剂量错误在实际中很常见,一旦出现按照如下建议处理。

  7.肝功能不全患者的的使用[3]

  目前所有获批的NOACs都经肝脏代谢,因此肝功能异常可能导致出血增加。

  肝功能不全患者可根据Child-Pugh评分来进行调整药物。NOACs在轻度肝损伤时(Child-PughA级)无需调整剂量,重度肝损伤时(Child-PughC级)全部禁用,中度肝损伤时(Child-PughB级),禁用利伐沙班,其他药物谨慎使用。

  8.肾功能不全患者的的使用[3]

  NOACs需根据肾脏清除不同而进行剂量调整。

  由于缺乏强力证据,指南不推荐CKD4-5期患者使用NOACs,但FDA根据药代动力学和药效学研究结果,增加了阿哌沙班和利伐沙班用于透析患者治疗的适应证。

  在重度肾功能损害时,目前华法林仍然是首选抗凝剂。

  9.NOACs与其他抗凝药物之间的转换[4]

  临床中患者可能因为某些原因需要变换抗凝药物的种类,不同抗凝药物的转换原则需在保证抗凝不中断的前提下,尽量减少出血风险。

  10.NOACs围手术期药物的调整[3]

  根据患者肾功能不同及手术出血风险不同,NOACs术前停用时间也不同,大多数患者术前停药24~48h,可以安全地接受手术治疗。服用达比加群的慢性肾脏病患者可能需要更长的停药时间。

  11.NOACs三临床研究(III期)

  近年来国内外对于NOACs的研究越来越多,大量循证证据使NOACs在指南中的地位日渐重要。随着各项研究的进展,在真实世界的数据将进一步验证随机对照试验(RCT)中取得的证据,并在扩大的人群中取得新的证据。

参考文献:

[1]  利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯FDA、EMA及中国产品说明书

[2]  Eikelboom J W, Connolly S J, Brueckmann M, et al. Dabigatran versus warfarin inpatients with mechanical heart valves[J]. N Engl J Med. 2013, 369(13):1206-1214.

[3]  JanSteffel, Peter Verhamme, Tatjana S. Potpara, et al. The 2018 European HeartRhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oralanticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal(2018) 00, 1-64.

[4]  HeidbuchelH, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association PracticalGuide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvularatrial fibrillation. Europace 2013;15:625–51.

[5]  尤国皎,都丽萍,陈跃鑫,梅丹.我国已上市新型抗凝药物的特点及临床应用进展[J].临床药物治疗杂志.2017,15(1):1-7

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