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他克莫司
英文名称 Tacrolimus
其他名称 他克罗姆、他克利姆司、普乐可复、普特彼、藤霉素、大环哌南、PROGRAF、FK-506
基本药物 非基药
医保类别 医保(乙)
医保备注 2023版,限口服常释剂型、释控释剂型、滴眼剂(限有眼睑结膜巨大乳头增殖的患者)和软膏剂(限重度特应性皮炎患者的二线用药)
处方或非处方药 处方药
妊娠期用药方式 口服给药、肠道外给药、皮肤外用
妊娠期用药安全分级 C
性状 为白色粉末或棱状结晶,几乎不溶于水,溶于多数有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿。本品注射剂含聚氧乙烯氢化蓖麻油,外观为无色澄清液体。
贮存条件 避光,25℃以下贮藏。
适应证 ⑴预防器官移植时排斥反应,治疗器官移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的排斥反应;
⑵外用于对常规治疗反应较差或不能耐受的儿童(2岁和2岁以上)及成人中至重度特应性皮炎的治疗。
⑶预防心脏移植术后的移植物排斥反应【美国FDA已批准他克莫司用于预防心脏移植术后的移植物排斥反应;2015 美国心脏协会科学声明:抗体介导的心脏移植排斥的诊断和管理】。
⑶用于治疗重症肌无力。【美国FDA未批准;中国免疫学会神经免疫学分会,《中国重症肌无力诊断和治疗指南》(2020);美国重症肌无力基金会(MGFA),重症肌无力管理国际共识(2016 )】
药理作用   ⑴药效学:①本品的免疫抑制作用较环孢素强10~100倍。其作用机制与环孢素类似,他克莫司与细胞胞浆中蛋白质(FKBP)相结合,在细胞内蓄积产生影响。FKBP-他克莫司复合物能专一性结合并抑制钙调素,从而抑制T细胞中所产生钙离子依赖型信号传递,抑制T细胞特异性的转录因子NF-AT活化。因而抑制T细胞活化及Th依赖性的B细胞增殖,抑制IL-2、IL-3等淋巴因子及γ-干扰素等生成与IL-2受体的表达。②本品软膏是一种新型的局部免疫调节剂。治疗特异性皮炎的作用机制尚未完全明确。本品与特异性胞浆内免疫亲和蛋白(FKBP-12)结合后,抑制T细胞内钙依赖性信号传导途径,从而阻止IL-2、IL-3、IL-4、IL-5以及其他细胞因子如GM-CSF、TNF-α、INF-γ的转录与合成。体外研究显示,本品可以降低从正常人体皮肤分离出的朗格罕斯细胞对T细胞的刺激活性,同时还可以抑制皮肤肥大细胞、嗜碱性细胞和嗜酸性细胞释放炎性介质。
  ⑵药动学:口服吸收不完全,个体差异较大。肾移植患者单次口服0.10、0.15和0.20mg/kg,Cmax分别为19.2,24.2和47.9ng/ml,tmax为0.7~6小时。静脉输注结束时即达到血浆峰浓度,输注结束后浓度迅速下降。肾移植患者单次口服后AUC和Cmax随口服剂量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷浓度在移植后6个月维持相对稳定。主要经肝脏代谢,并由胆道排泄。肝功能不全的患者的血药浓度高于肝功能正常的患者,需监测血药浓度,调整剂量。肾衰或透析的患者不需要调整剂量。
    临床资料显示外用本品的血药浓度很低;即使能够测到,其持续时间非常短暂。没有证据显示长期(长达1年)外用治疗的成人与儿童患者会出现本品的系统性蓄积。不能检测到本品在人体皮肤中的代谢。系统使用的本品主要在肝脏经CYP3A4代谢。成人和儿童反复外用本品软膏的平均半衰期分别为75小时和65小时。
不良反应 ⑴对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感性增加。
⑵整个治疗期间都会出现肾功能异常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少),应注意与排斥反应区分。
⑶内分泌系统:高血糖和糖尿病。
⑷中枢神经系统:频发震颤、头痛、感觉异常和失眠,大多为中等程度,不影响日常生活;其他如不安、焦虑和情绪不稳等可单独出现或同时出现。伴肝功能损害者出现重度神经症状的危险性高,用潜在的神经毒药物和感染都可导致这些症状。
⑸心血管系统:常出现高血压,血药浓度高于25μg/ml时可出现肥厚型心肌病,剂量减少或停药后可恢复。
⑹血液系统:可见贫血、凝血、血小板减少、白细胞增多或减少、全血细胞减少等。
⑺其他:高血钾、低血钾、低血镁、高血尿酸、胃肠道症状如不明、脱水、肝功能异常和黄疸、关节痛、肌痛、EB病毒相关性的淋巴细胞增生等。
⑻外用时约有半数患者在用药部位会出现皮肤刺激症状,最常见的有皮肤灼热感、瘙痒和红斑,通常严重程度为轻至中度,治疗开始1周内趋于消退。其他常见的皮肤刺激症状包括皮肤敏感性增加、皮肤刺痛感。酒精不耐受(饮用含酒精饮料后出现面部潮红或皮肤刺激)也较常见。
肝损伤 ⑴肝毒性: 他克莫司治疗可能导致5-10%患者血清转氨酶轻中度上升这些指标升高幅度通常较为轻微,无临床症状且可自愈,但偶尔持续时间较长,需要调整用药剂量。他克莫司已被证实会导致淤胆型肝炎,但临床明显肝损伤较为少见。由于他克莫司是用于器官移植,特别是肝脏移植,肝脏测试异常的原因是有许多的,因他克莫司使用而诱发的药物诱导性肝损伤的病例很少,未有明确定义临床特征与标准病程。
⑵损伤机制: 他克莫司主要通过细胞色素P450系统 (CYP 3A4)进行肝脏代谢,有多种药物间相互作用。在治疗期间,肝功能异常可能是由于直接肝毒性造成,也可能是由于肝毒性对免疫系统产生影响。
肾损伤 可能导致肾损伤。
禁忌症 妊娠、哺乳期妇女及对本品或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成分过敏者禁用。
注意事项 ⑴由有免疫治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师调整剂量和监测血药浓度。
⑵监测血压、心电图、视力、血糖、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。
⑶不能与环孢素合用。
⑷2岁以下儿童使用前应进行EB病毒血清学检查。
⑸本品可致视觉及神经系统紊乱,服用本品并已出现不良反应的患者不应驾车或操作危险机械。
⑹使用本品时,疫苗的效能会减弱,应避免使用减毒活疫苗。
⑺应避免与有肾毒性药物(如氨基糖苷类、二性霉素B、万古霉素、复方新诺明和非甾体抗炎药等)联用。
⑻本品可能增强有潜在神经毒性化合物(如阿昔洛韦、更昔洛韦等)的神经毒性。
⑼本品可能导致高钾血症或加重原有的高钾血症,应避免摄入大量钾或服用保钾利尿药;大剂量服用可能导致血糖升高。
⑽本品能干扰口服避孕药的代谢,应改用其他避孕方式。
⑾使用本品的妇女患者不宜哺乳。
⑿外用时需注意的事项:①不能用于黏膜部位。避免与眼睛及其黏膜接触。若不小心接触到这些部位,应将其彻底擦除和/或用水冲洗。②不推荐使用封包治疗。③治疗期间,应尽量减少暴露在日光下,并避免使用紫外线灯、UVB或PUVA治疗。建议患者采取适当的日光防护措施,避免强烈日晒,外用防晒品并穿适当衣服遮盖皮肤。④在他克莫司软膏外用后2小时内不能再同一部位使用润肤剂。尚未对与其他外用药物联合应用进行评估。目前没有与系统性糖皮质激素或免疫抑制剂联合应用的经验。⑤特异性皮炎患者易发生浅表皮肤感染。外用他克莫司软膏可能增加发生单纯性病毒感染[包括单纯疱疹和疱疹性湿疹(Kaposi水痘)]的风险。⑥若资料2周后仍未见任何改善征象,应考虑采取进一步的治疗措施。⑦如果不是用于手部治疗,患者用药后应洗手。⑧哺乳期妇女不推荐使用。⑨对儿童不应大面积、长时间连续使用。
药物相互作用 ⑴本品延长环孢素的半衰期,并有累加的肾毒性,故不宜与环孢素合用,患者由环孢素转换为本品时应特别注意。
⑵经肝药酶CYP3A4代谢的药物如溴隐亭、可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑、他莫昔芬和维拉帕米等可抑制本品代谢,增加本品的血药浓度和毒性;巴比妥类(如苯巴比妥)、苯妥英、利福平、卡马西平、安乃近、异烟肼等可诱导肝药酶CYP3A4从而降低本品的血药浓度,降低其疗效。
⑶血浆蛋白结合的相互作用:本品与血浆蛋白广泛结合。因此可能与血浆蛋白结合率高的药物相互作用(如口服抗凝药、口服抗糖尿病药等),使血药浓度升高。
⑷本品与保钾利尿药合用,可致血钾升高。
⑸西罗莫司和甲泼尼龙对本品血药浓度可能有影响。
⑹他克莫司外用时由于不会在人体皮肤中代谢,不存在经皮相互作用影响他克莫司代谢的潜在可能性。
⑺本品与中成药五酯胶囊合用,明显增加他克莫司的血药浓度,应减少剂量,加强监测。
⑻尚未对疫苗与本品软膏间潜在的相互作用进行研究。疫苗接种应在治疗开始前进行,或在治疗间歇期内进行,最后一次外用本品与疫苗接种之间应间隔14天。若为减毒灭活疫苗,间隔时间应延长至28天或考虑使用其他疫苗。
⑼奈玛特韦/利托那韦组合包装与他克莫司合用:能显著增加他克莫司的血药浓度,发生严重毒副作用的风险增加。禁止合用。
用药交代 ⑴本品可导致困倦或其他症状(如视物模糊、精神不集中、眩晕、恶心),服用期间不要操作机器、高空作业或驾驶,同时禁止饮酒;
⑵用药后,避免阳光直射;
⑶空腹或餐前1小时服用;
⑷服用本品期间,不要吃葡萄柚(西柚)或喝葡萄柚汁,以及柚子、酸橙和柠檬。但柑橘、甜橙(脐橙)、橘子则是安全的,可以食用。
⑹长时间食用绿豆食品可导致他克莫司血药浓度降低,应谨慎食用或尽量避免同用。
⑺禁止与奈玛特韦/利托那韦片(组合包装)合用。
⑻外用软膏剂时稀薄涂敷。
给药说明 本品与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低生物利用度和口服吸收率,因此须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2小时服用。
用法与用量   ⑴口服用药:①肝移植患者:初始量按体重一日0.1~0.2mg/kg,分2次口服,术后6小时开始用药;②其他器官移植患者:初始量按体重一日0.15~0.3mg/kg,术后24小时开始用药(对术前及术后有肝损害的患者必须减量,肾功能不全患者无需调整剂量,但应仔细监测肾功能),一日服药2次(早上和晚上),最好用水送服,建议口服:或者至少在餐前1小时或餐后2~3小时口服:必要时可将胶囊内容物悬浮于水中鼻饲给药。③用于预防心脏移植术后的移植物排斥反应:成人:(与硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯联用)0.075mg/kg/天,分2次服用,每12小时用药一次,移植后6小时给药。儿童:0.3mg/kg/天*,分2次服用,每12小时用药一次。*若经细胞耗竭诱导治疗,则0.1mg/kg/天。④用于重症肌无力时,3.0 mg/d,分2次空腹口服,或按体重0.05~0.10mg/(kg·d),可根据血药浓度监测结果调整剂量。
  ⑵若不能口服,首剂需静脉给药①肝移植患者,静脉初始推荐剂量为一日0.01~0.05mg/kg,持续静注,并超过24小时。术后约6小时开始使用。患者情况允许时,应尽快改为口服用药;②肾移植患者,起始剂量为一日0.05~0.10mg/kg,术后24小时内持续静注,情况允许立即改为口服给药。
  ⑶局部外用:本药可用于体表的任何部位,包括面部、颈部和屈侧部位。将软膏在受损皮肤处涂薄薄一层。通常在开始治疗1周内即出现病情改善。成人可用0.03%和0.1%的他克莫司软膏。治疗开始时应使用0.1%的软膏,一日2次,持续3周,然后改用0.03%的软膏,一日2次。儿童(2岁和2岁以上)应用0.03%他克莫司软膏治疗,开始时一日2次,持续3周,然后应减少用药次数至一日1次,直至病变痊愈。若临床情况允许,应尽量减少用药次数。应治疗至皮损痊愈后再停药。
剂型与规格
胶囊剂 0.5mg 1mg XL04AD乙0515 5% 哪儿有
注射液 5mg 1ml 哪儿有
软膏剂 9mg 30g 30mg 30g 10mg 10g XD11乙0515 5% 哪儿有
软膏剂 3mg 10g XD11乙0515 5% 哪儿有
滴眼液 5mg 5ml XS01X乙0515 5% 哪儿有
缓释胶囊 0.5mg 1.0mg XL04AD乙0515 5% 哪儿有
颗粒剂 1mg 0.2mg 哪儿有
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