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来氟米特
英文名称 Leflunomide
其他名称 来氟洛米、爱诺华、乐瓦、施尼平、ARAVA、HWA486、SUIOI
基本药物 基药(片剂:5mg、10mg、20mg)
医保类别 医保(乙)
医保备注 2023版,限口服常释剂型
处方或非处方药 处方药
妊娠期用药方式 口服给药
妊娠期用药安全分级 X
贮存条件 密闭避光,阴凉干燥处保存。
适应证 ⑴CDE适应症。适用于成人类风湿关节炎,有改善病情作用。以及狼疮性肾炎。
⑵超说明书适应症:①用于IgA肾病的治疗;②用于过敏性紫癜性肾炎的治疗;③用于狼疮性肾炎的治疗;④用于难治性肾病综合征的治疗;⑤用于原发性小血管肾损害的治疗。
⑶用于成人斯蒂尔病【美国FDA未批准;中华医学会风湿病学分会《成人斯蒂尔病诊治指南》】。
⑷其他:国外小样本报道来氟米特治疗韦格纳肉芽肿和银屑病关节炎。
药理作用   ⑴药效学:本品的活性代谢产物(A771726)在体内发挥免疫抑制及抗增殖作用,主要作用机制包括以下几个方面:①抑制嘧啶的合成途径。本品通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,阻断嘧啶的从头合成途径,影响DNA和RNA的合成,使活化的淋巴细胞停滞在细胞周期的G1/S期交界处。而正常细胞可通过旁路途径获得所需的嘧啶保持正常功能。在治疗浓度下,A771726对细胞的抑制作用是可逆的,不会引起细胞凋亡。A771726的抑制作用解除后,增生的细胞可以恢复正常。这种抑制作用可被外源性嘧啶所逆转;②抑制酪酸激酶的活性,阻断细胞信号传导过程,以及抑制T细胞的激活和增殖;③抑制NF-kB的活化及抑制NF-kB所调控的基因(如IL-1和TNF)的表达;而IL-1级TNF等对类风湿性关节炎的发生及发展具有重要影响。通过A771726抑制NF-kB进而作用于TNF则是本品治疗类风湿性关节炎的机制之一;④抑制B细胞增殖和抗体的产生。A771726可抑制淋巴细胞和非淋巴细胞的增殖,如B淋巴细胞、T淋巴细胞、上皮细胞、肿瘤细胞和成纤维细胞等,其中以B细胞最为敏感,从而减少抗体生成;⑤抑制细胞黏附因子的表达,阻止炎性细胞的附壁和向毛细血管外的游走;⑥抑制金属蛋白酶的表达,减少骨关节破坏;⑦抗病毒特性。A771726通过干扰病毒颗粒的组装抑制巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-1的生长。
  ⑵药动学:本品口服后在肠壁和肝脏内迅速转化为其主要活性代谢产物A771726,及许多微量代谢物。A771726抓哟分布至肝、肾和皮肤组织,脑组织中含量低。血浆蛋白结合率达99.3%,达峰时间为(0.558±0.506)天,t1/2为(8.79±0.77)天。本品一日20mg连服30天,A771726血药浓度接近稳态。在临床上,一日100mg,连服3天的负荷量,可以快速达到稳态浓度。使A771726半衰期较长的主要原因是药物的肝肠循环;而活性炭和考来烯胺可促进药物代谢,使A771726的半衰期从大于1周减少到大约1天。本品口服的生物利用度达80%。高脂饮食对活性成分的血浆浓度不产生大的影响。 A771726在体内进一步代谢,43%经肾从尿排泄,48%经胆汁从粪便排出。在尿中的代谢物是葡萄糖苷酸和A771726的苯胺羧酸衍生物,在粪便的主要代谢物是A771726。以上2个代谢途径中,最初96小时主要是经肾排泄,以后以粪便排泄为主。
不良反应 治疗剂量下不良反应轻微,且少见严重的不良反应。但不良反应随剂量的增加而增加。本品的活性代谢产物(A771726)的血浆水平低于0.02μg/ml时其危险性极小;在器官移植的患者,A771726的血药浓度在60~70μg/ml时,大部分患者耐受性良好,因此可以此水平作为安全和有效的血药浓度,再根据患者的病情和耐受性调整剂量。⑴本品在国内RA患者观察到的不良反应发生率、重度不良反应发生率和因不良反应的撤药率分别为16.8%、0.7%和0.3%。 ⑵胃肠道反应较常见,发生率为5.2%,表现为恶心、呕吐、厌食及腹泻。 ⑶一过性酶增高和白细胞下降,可逆性脱发。 ⑷国外报道,再用本品治疗的76000多例患者中,发生可能与药物有关的全血细胞减少16例和严重的皮疹9例,无死亡病例。
肝损伤 ⑴肝毒性: 15%的患者出现血清酶含量暂时性升高,升高幅度达正常上限值(ULN)的1至3倍。仅有1%至4%的患者血清酶含量升高幅度超过正常上限值(ULN)的3倍以上。通常无症状或有轻微不适,极少情况下来氟米特会导致临床症状明显的肝损伤,通常出现在服用后的1至6个月内(常伴有腹泻)。血清酶含量升高表现为胆汁淤积性和肝细胞性。通常还会伴有皮疹和发热现象,但不严重。出现自身免疫反应相关的表现通常与风湿病潜在病因有关,而非来氟米特或肝损伤。停药后一周内,损伤可开始恢复。但是,某些病例会出现急性肝功能衰竭。
⑵损伤机制: 来氟米特导致肝损伤的原因可能是有毒中间物。来氟米特主要由肝代谢,是CYP 2C9的强效抑制剂。来氟米特的肝毒性与细胞色素等位基因变体 CYP 2C9*2和*3有关,二者均与基质的受损代谢有关。
⑶肝损星级:★★★
禁忌症 ⑴孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。
⑵对本品及其代谢物过敏者。
注意事项 ⑴少数患者服用本品可出现一过性丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。ALT升高在正常值的2倍以内可继续服药;ALT升高在正常值的2~3倍,减半量服药,继续观察;ALT升高超过正常值的3倍应停药观察。转氨酶恢复正常后可继续用药,同时加用保肝治疗及随访,多数患者肝酶不会再次升高。基于以上情况,接受本品治疗的患者,在用药前及用药期间前3个月应每2~4周检查一次肝功能,如无不良反应则可延长复查时间。
⑵少数患者在服药期间出现白细胞减少,如白细胞不低于3.0×109/L,可继续服药观察;白细胞在(2.0~3.0)×109/L,减半量观察;白细胞低于2.0×109/L应停止治疗。因此,接受本品治疗者在治疗前及治疗期间的前3个月应定期复查血常规。
⑶动物实验发现本品有致畸作用,绝经前妇女在服药期间应避免妊娠,做好避孕措施。由于本品有较长的半衰期,其潜在的致畸作用可能在停药后继续存在,因此年轻妇女服药时更应注意。目前尚无足够临床资料证实男性服用本品与胎儿致畸的相关性。
⑷肾功能受损者用药后中的A771726浓度无变化,但在单一剂量试验中,A771726的浓度可增加一倍。因此对肾功能不全者需要监测药物不良反应及调整药物剂量。
⑸吸烟可增加A771726的清除率,但不影响临床疗效。
⑹下列情况应慎用:①严重肝损害和乙型肝炎或丙型肝炎血清学指标阳性的患者;②免疫缺陷、为控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全及骨髓发育不良的患者;③用药期间有生育计划的男性应考虑中断治疗,同时服用考来烯胺。
⑺如果过量或出现毒性时,可给予考来烯胺或活性炭快速降低A771726浓度。
药物相互作用 ⑴考来烯胺、活性炭可抑制本品在肠道的吸收,降低其血药浓度。
⑵国外报道,本品与甲氨蝶呤联合应用治疗RA,疗效明显高于单用甲氨蝶呤,但不良反应率也略高于单独用药组。转氨酶升高为主要不良反应。
⑶国内对单用强的松而病情仍活动的系统性红斑狼疮患者并用本品,部分患者病情获得改善并可减少泼尼松用量。少数患者出现恶心、呕吐和腹泻,经使用吗叮啉处理可缓解。另见可逆性脱发及白细胞降低。
⑷国外将本品分别与环孢素和他克莫司联合应用于肾或肝移植患者,可促进病情控制机减少并用药物的用量,大部分患者耐受良好。主要不良反应为贫血(非骨髓抑制)和转氨酶增高。
药物过量 如果过量或出现毒性时,可给予考来烯胺或活性炭快速降低活性代谢产物特立氟胺浓度。血透或腹透无效
有报道2名患者无意中服用了过量的来氟米特,一名40岁的女性把每日20mg误服为每日100mg,连用了28天,未观察到不良反应;另一位70岁男性同样误服每日100mg,时间超过2年,发现出现了间质性肾炎,停药后症状改善。
用药交代 餐后即刻用水冲服,以减少对胃肠的刺激。
用法与用量   ⑴成人常用量:口服 ①类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及银屑病关节炎:由于来氟米特半衰期较长,建议间隔24小时给药,根据临床试验资料及Ⅰ期临床试验结果,建议开始治疗的最初3天给予负荷剂量一日50mg,之后根据病情控制情况给予维持剂量一日10~20mg,一次性口服:②韦格纳肉芽肿病:一日20~40mg,分1~2次服。③器官移植:负荷量一日200mg,维持剂量一日40~60mg。
  ⑵小儿常用量:年龄小于18岁的患者,不建议使用本品。本品国内尚无儿童应用的临床资料。国外儿童治疗的剂量供参考,最初3天给予负荷剂量,一般一日30mg(或者一日1mg/kg),病情控制后改为一日0.3mg/kg维持。
剂型与规格
片剂 10mg基药 20mg基药 100mg XL04AA乙0893 5% 哪儿有
片剂 5mg基药 XL04AA乙0893 5% 哪儿有
胶囊剂 10mg XL04AA乙0893 5% 暂无
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